Revista Virtual de Química, Vol. 1, No 2 (2009)

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Christiane MC Nogueira

Artigo

Rev. Virtual Quim., 2009, 1 (2), 149-159. Data de publicação na Web: 9 de abril de 2009

http://www.uff.br/rvq


A importância crescente dos carboidratos em química medicinal

Christiane M. Nogueira,a* Bárbara R. Parmanhan,a Patrícia P. Farias,a Arlene G. Corrêab

a Instituto de Química, Universidade Federal Fluminense, Outeiro de São João Batista, s/nº, Campus do Valonguinho, 24020-150, Niterói, RJ, Brasil

b Instituto de Química, Universidade Federal de São Carlos, Rod. Washington Luis Km 235, 13565-905, São Carlos, SP, Brasil

*cmapheu@yahoo.com.br

Recebido em 10 de fevereiro de 2009

1. Introdução

2. Antibacterianos

3. Antivirais

4. Antineoplásicos

5. Antiprotozoários

6. Antifúngicos

7. Outros

1. Introdução

A palavra carboidrato surgiu pela primeira vez durante o século XIX para descrever uma família de substâncias com fórmula geral Cn(H2O)n, conhecida também como hidratos de carbono. Com a descoberta de novas substâncias que não obedeciam a essa fórmula, mas apresentavam as mesmas propriedades químicas, o termo carboidrato foi modificado e ampliado. Nessa nova definição foram incluídas as substâncias poli-hidroxiladas de aldeídos, cetonas, álcoois e ácidos e seus derivados simples, bem como seus polímeros que tenham ligações poliméricas do tipo acetal. Dessa forma, atualmente, mesmo as moléculas que não se ajustam à fórmula geral Cn(H2O)n são consideradas carboidratos.1

Os carboidratos pertencem ao grupo mais abundante de compostos encontrados em fontes naturais, estando presentes em plantas e em animais. Dentre todos os produtos naturais, os carboidratos são aqueles que existem sob o maior número de formas (ácidos nucléicos, glicoproteínas, etc) e grande parte de sua importância deve-se a participação em um grande número de ciclos bioquímicos. Na área dos carboidratos pode-se enfatizar a importância do químico alemão Emil Fischer (1852-1919), destacando os seus estudos sobre a composição, configuração, natureza e síntese dos açúcares. Em 1902, ele recebeu o Prêmio Nobel de Química pelo conjunto de seus trabalhos, sendo até hoje o químico mais importante nessa área.

Os carboidratos têm sido importantes a mais de 100 anos e o estudo de suas atividades tem crescido de forma surpreendente, principalmente com relação à diversidade de aplicações biológicas. Dessa forma, esse trabalho tem como objetivo selecionar alguns exemplos que enfatizem a importância dos carboidratos como substâncias bioativas, destacando as atividades antibacterianas, antivirais, antineoplásicas, antiprotozoárias, antifúngicas, entre outras, relatadas recentemente na literatura.

2. Antibacterianos

Os antibacterianos são agentes com toxicidade seletiva contra micro-organismos invasores (bactérias). O antibacteriano ideal é aquele que interfere na função vital da bactéria sem comprometer as células do hospedeiro. Além disso, deve ter boa distribuição pelos tecidos e líquidos orgânicos, não sofrer destruição por enzimas, não causar alergia, irritação ou ser tóxico ao hospedeiro e, sobretudo, não induzir o desenvolvimento de bactérias resistentes. De acordo com o efeito produzido, podem ser classificados como bacteriostáticos ou bactericidas.

As bactérias orais mutantes do tipo Streptococcus possuem um papel importante na iniciação da cárie dentária, porque suas glicosiltransferases sintetizam polissacarídeos a partir da sacarose, permitindo assim a colonização na superfície do dente. Devulapalle et al. testaram alguns ésteres graxos da sacarose (1), maltose (2) e maltotriose (3) (Figura 1) preparados por processos enzimáticos, apresentando capacidade inibitória de 100% (100 mg/mL) frente à bactéria Streptococcus sobrinus. Consequentemente, esses derivados de carboidratos não tóxicos são muito promissores, principalmente quanto a sua inclusão em produtos de higiene oral para o combate da placa bacteriana e prevenção de cáries.2


Figura 1. 6-O-Lauroil-sacarose (1), 6'-O-lauroil-maltose (2), 6"-O-lauroil-maltotriose (3)

Vacinas glicoconjugadas são eficazes na profilaxia de infecções bacterianas. Veres-Bencomo et al. relataram a síntese em larga escala, o desenvolvimento farmacológico e a avaliação clínica da primeira vacina comercial derivada de um carboidrato sintético (4), que foi aprovada em Cuba contra a bactéria Haemophilus influenzae do tipo b (Hib) que causa pneumonia e meningite, principalmente em crianças (Figura 2).3


Figura 2. Primeira vacina comercial de carboidrato sintético (4)


O Bacillus anthracis é o agente causador do Antrax, uma doença infecciosa que se manifesta em humanos. Na maioria dos casos ela ocorre como uma doença de pele que é menos grave do que quando inalada. Com o uso recente dos esporos do B. anthracis como arma biológica, foi iniciada uma busca por vacinas eficientes e métodos para a detecção desses micro-organismos. Dhénin et al. relataram a preparação do derivado da antrose (5) (Figura 3) que foi ligado a uma proteína de transporte, keyhole limpet hemocyanin (KLH), para a obtenção de anticorpos. Em testes com coelhos foi observada a formação de um elevado título de anticorpos (acima de 1/100.000), indicando uma forte atividade imunogênica da antrose associada à KLH.  Além disso, foi observado o desenvolvimento de um ensaio enzimático sensível e específico, que permite a detecção da antrose e seus derivados, tanto quantitativa quanto qualitativamente.4


Figura 3.
Derivado da antrose

Devido à resistência de várias bactérias frente aos antibióticos existentes, a busca por novos compostos antimicobacterianos é de extrema importância, principalmente com relação à tuberculose. As micobactérias, incluindo o patógeno humano Mycobacterium tuberculosis, possuem uma parede celular que difere significativamente, em relação à estrutura, das bactérias Gram-negativas e Gram-positivas. O complexo do antígeno 85 (ag85) é uma família de micolil transferases envolvidas na síntese da parede celular das micobactérias. Para inibir potencialmente o complexo ag85, Sanki et al. desenvolveram uma nova classe de arabinofuranoses, propostas por docking, com atividade antimicobacteriana. Essas substâncias foram sintetizadas e a atividade avaliada frente ao Mycobacterium smegmatis ATCC 14468. Duas substâncias, a 5-S-octil-5-tio-a-D-arabinofuranosídeo de metila (6) e a 5-S-octil-5-tio-b-D-arabinofuranosídeo de metila (7), apresentaram MICs de 256 e 512 mg/mL, respectivamente (Figura 4).5


Figura 4.
5-S-octil-5-tio-a-D-arabinofuranosídeo de metila (6) e a 5-S-octil-5-tio-b-D-arabinofuranosídeo de metila

A procura por alimentos frescos, minimamente transformados ou naturais tem motivado a busca por agentes antimicrobianos alternativos. Nobmann et al. investigaram novos ésteres e éteres de carboidratos monossubstituídos com ácidos graxos com relação à atividade frente à Listeria ssp., que é um agente patogênico alimentar que pode estar presente em comidas prontas e alimentos lácteos.  Dentre os derivados de carboidratos sintetizados, o éter láurico do a-D-glicopiranosídeo de metila (8) e o éster láurico do a-D-manopiranosídeo de metila (9) apresentaram o maior efeito inibitório com valor de MIC de 0,04 mM (Figura 5). Essas substâncias são geralmente mais ativas frente às bactérias Gram positivas do que as bactérias Gram negativas.6


Figura 5. Éter láurico do a-D-glicopiranosídeo de metila (8) e o éster láurico do a-D-manopiranosídeo de metila (9)

3. Antivirais

Agentes antivirais são substâncias empregadas no tratamento e profilaxia de doenças causadas por vírus. A quimioterapia antiviral se confronta com dois grandes obstáculos: a falta de seletividade, pois na maioria das vezes os agentes antivirais são igualmente tóxicos ao vírus e ao hospedeiro; e o diagnóstico tardio de muitas doenças virais, pois frequentemente os primeiros sintomas só aparecem no estágio final da multiplicação do vírus.

Chu et al. realizaram estudos preliminares frente aos vírus da família Ortopox mostrando que análogos nucleosídicos do tipo ciclopentenila, particularmente derivados da adenina (10), citosina (11) e 5-F-citosina (12), apresentaram potente atividade anti-ortopox, incluindo o vírus da varíola com EC50 de 0,10, 0,03 e 0,51 mg/mL, respectivamente (Figura 6).7


Figura 6.
Derivados nucleosídicos 10-12 com atividade antiviral

Barradas et al. realizaram um estudo para relacionar a estrutura com a atividade antiviral de 1,3,4-oxadiazóis, 1,2,4-triazolil-3-tionas e imidazo[2,1-b]tiazóis substituídos com derivados de carboidratos e grupo halofenila. A escolha do anel heterociclo substituído foi baseada no aumento da atividade biológica, reportada na literatura quando na presença de centros assimétricos e/ou halogênios. A atividade antiviral dos novos compostos foi testada contra dois vírus com o genoma RNA, o vírus Junin e o vírus da dengue tipo 2. Esses vírus foram escolhidos por serem agentes patogênicos humanos de doenças graves como a dengue, dengue hemorrágica e a febre hemorrágica da Argentina, e também porque não existe uma terapia antiviral específica nesses casos. Após a realização dos testes, foi observado que o tiazol 13 inibiu a replicação de ambos os vírus com concentrações relativamente pequenas, com valores de EC50 de 12,0 e 29,9 mM frente aos vírus Junin e dengue tipo 2, respectivamente (Figura 7).8

O polissacarídeo sulfatado, fucoidana, extraído da alga marinha Cladosiphon okamuranus é composto por unidades de carboidrato, como o ácido glicurônico e resíduos de fucose sulfatada (14). Hidari et al. estudaram essa substância que apresentou grande potencial inibitório contra a dengue do tipo 2. Ensaios com 14 na concentração de 10 mg/mL a chance de infecção foi reduzida em 20% em relação às células não tratadas. Essa seletividade deve-se ao fato da interação direta da fucoidana com o envelope da glicoproteína do vírus. Foram preparados também os derivados dessulfatados e com os grupos dos ácidos carboxílicos reduzidos, e em ambos os casos o efeito inibitório foi suprimido. Isto sugere que o resíduo de ácido glicurônico e a fucose sulfatada são essenciais para a atividade inibitória da fucoidana.9


Figura 7.
Tiazol 13 com atividade antiviral


Figura 8.
Estrutura da fucoidana (14) com atividade frente ao vírus da dengue


A síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS, do inglês “Acquired Immunological Deficiency Syndrome”) é a primeira doença epidêmica da era biológica molecular. Esta doença já matou mais de 20 milhões de pessoas em todo o mundo. O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é o agente causador da AIDS e sua transcriptase reversa (HIV-RT) é um dos principais alvos para a busca de um tratamento efetivo. Essa enzima apresenta um papel essencial e multifuncional na replicação do vírus. Da Silva et al. sintetizaram uma série de 1-benzil-1H-1,2,3-triazóis com diferentes carboidratos e analisaram seus perfis inibitórios contra a transcriptase reversa do HIV-1. Os resultados destes pesquisadores mostraram que as substâncias 15, 16 e 17 foram as mais ativas, inibiram a atividade da enzima transcriptase reversa do HIV-1 com menor citotoxicidade do que o AZT, e que apresentaram IC50 de 2,2, 5,0 e 1,98 mM, respectivamente (Figura 9).10


Figura 9.
Estruturas dos derivados do 1H-1,2,3-triazóis 15-17 com atividade antiviral

4. Antineoplásicos

Antineoplásicos são quimioterápicos usados no tratamento do câncer. Quando o objetivo é a destruição seletiva de células tumorais, normalmente utiliza-se a quimioterapia combinada, usando medicamentos que atuam em diferentes partes dos processos metabólicos da célula, aumentando dessa forma a probabilidade de destruição de uma maior quantidade de células cancerosas. Às vezes o tratamento é associado com outros métodos, como cirurgia e radiação. Câncer ou neoplasma maligno refere-se a uma centena de doenças distintas causadas por vários agentes, tais como, certas substâncias químicas, energia radiante, certos vírus, agentes poluidores, deficiências alimentares, fatores hereditários e mutação celular de origem desconhecida.

Um grupo da Kirin Pharmaceutical estudou a ação de vários extratos da esponja Agelas mauritianus em cobaias. Foi observada uma potente atividade antitumoral, que está relacionada aos glicolípideos chamados agelasfinas (e.g. 18). Estudos de relação estrutura-atividade mostraram que um análogo mais simples destes glicolípideos, como a substância 19, apresenta atividade imunoestimuladora frente ao câncer, malária, diabetes, tuberculose, tripanossomíases e outras doenças. Outros estudos foram realizados e foi observado que o derivado C-glicosídeo 20 apresentou atividade frente a células de melanoma B16 que ataca os pulmões e se mostrando 100 vezes mais ativo à 10 ng do que o O-glicosídeo 19. Além disso, também apresentou atividade contra malária a 1ng, sendo 1000 vezes mais ativo do que O-glicosídeo 19 (Figura 10).11


Figura 10.
Glicosídeos com atividade imunoestimuladora

Em estudos com nucleosídeos derivados do pirazol, Abdou et al. observaram uma boa atividade antitumoral, sendo que o produto 21 apresentou melhor atividade in vitro com IC50 de 16,4 mM com relação à leucemia humana (HL 60).12 Bergman et al. realizaram estudos de atividade antiproliferativa e do mecanismo de ação de derivados de ácidos graxos da arabinofuranosilcitosina frente à leucemia e células tumorais sólidas, podendo-se destacar o derivado do ácido elaídico (22), que apresentou IC50 de 0,05 mM para L5, 0,87 mM para BCLO, 1,8 mM para C26-A e 0,30 mM para A2780. Os estudos realizados também apontam para o papel dos ácidos graxos como auxiliar no transporte celular dos ésteres dos nucleosídeos utilizados no estudo (Figura 11).13


Figura 11.
Nucleosídeos com atividade antitumoral

Novas 2-aril-3-[5-deoxi-1,2-O-isopropilideno-a-D-xilofuranose-5-C-il]tiazolidin-4-onas foram sintetizadas pela condensação de um aminoaçúcar, um aldeído aromático e ácido mercaptoacético. A atividade antitumoral (células cancerígenas humanas cervicais) e a inibição de glicosidases (a-glicosidase, b-glicosidase, a-amilase) foram avaliadas para as novas substâncias, destacando-se as substâncias 23-26 que apresentaram atividade antitumoral entre 20 e 31% de inibição in vitro a 100 mM. Apesar da baixa atividade antitumoral dessas substâncias, novos estudos estão sendo realizados (Figura 12).14


Figura 12.
Derivados de tiazolidinas 23-26 com atividade antitumoral

5. Antiprotozoários

Agentes antiprotozoários são fármacos usados na quimioprofilaxia ou tratamento de doenças parasitárias causadas por protozoários.

O agente causador da leishmaniose, o parasita do gênero Leishmania, possui em sua superfície celular lipofosfoglicanas (LPG), que são constituídas de glicosilfosfatidilinositol (GPI), um dissacarídeo fosforilado que se repete, e diferentes oligossacarídeos (27). O tetrassacarídeo terminal ramificado da LPG constitui um alvo atraente para uma vacina. Este sacarídeo foi sintetizado por Hewitt et al. e ligado covalentemente a uma proteína de transporte, keyhole limpet hemocyanin (KLH), para obtenção de uma vacina semissintética (28), que está em teste e apresentando bons resultados iniciais. Em cobaias tratadas com três doses de 50 mg durante três semanas foi observado um aumento no número de anticorpos (Figura 13).15


Figura 13.
Leishmania LPG (27) e vacina semissintética (28)

A doença de Chagas é uma infecção causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), a doença afeta de 16-18 milhões de pessoas, e cerca de 25% da população da América Central e do Sul correm o risco de contrair a infecção. A enzima glicosomal gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (gGAPDH) é um excelente alvo para o desenvolvimento de novos agentes  antitripanossomatídeos. Essa enzima catalisa a fosforilação oxidativa reversível da gliceraldeído-3-fosfato para 1,3-bisfosfoglicerato na presença de NAD+ e fosfato inorgânico. Estudos de derivados nucleosídicos, realizados por Leitão et al., destacaram os compostos 29-33 (Figura 14) devido aos bons resultados de inibição enzimática da gGAPDH de T. cruzi.16


Figura 14.
Valores de IC50 dos nucleosídeos 29-33 frente à enzima gGAPDH de T. cruzi


Sufrin et al. sintetizaram quinze nucleosídeos purínicos e seus ésteres derivados O-acetilados, que foram avaliados com relação à atividade tripanossomicida (Trypanosoma brucei brucei e T. brucei rhodesiense). Foi observado que a O-acetilação aumentou a atividade tripanossomicida in vitro. Em vários exemplos, a O-acetilação transformou nucleosídeos aparentemente inativos em substâncias  ativas (Figura 15).17


Figura 15.
Nucleosídeos 34-37 O-acetilados com atividade tripanossomicida

6. Antifúngicos

Agentes antifúngicos são fármacos empregados contra infecções causadas por fungos, podendo ser classificados como fungistáticos ou fungicidas. Agentes fungitóxicos têm ampla aplicação na clínica humana e veterinária, podendo ser utilizados no tratamento de plantas, sementes, solos, pinturas, conservadores de produtos industriais e etc.

A síntese e avaliação das atividades biológicas de diferentes glicosilaminas são de grande interesse, pois além de apresentarem baixa toxicidade, à associação de compostos amino com carboidratos facilitam a interação com o microorganismo aumentando a solubilidade dos produtos em água, melhorando dessa forma, a atividade biológica. Muhizi et al. sintetizaram a partir da glicose uma série de 8 glicosilaminas, variando a cadeia alquílica de etila até dodecila, além do 2-hidróxi-etila. Todos eles foram testados para atividade antifúngica frente ao crescimento de dois fungos da madeira, Coriolus versicolor e Poria placenta. A atividade antifúngica variou em relação ao comprimento da cadeia do grupamento alquila, observando-se uma melhoria da atividade antifúngica de acordo com o aumento da cadeia. Desta forma, a maior eficácia foi confirmada para a glicosilamina com o grupo dodecila 38 (Figura 16), que foi capaz de atrasar o crescimento fúngico com inibição de 94 a 100%, com uma concentração 1,0x10-5 mol/mL e 0,75 x10-5 mol/mL para C. versicolor e P. placenta, respectivamente. Para as outras glicosilaminas foram necessárias concentrações maiores para a completa inibição do fungo.18


Figura 16.
Glicosilamina 38 com atividade antifúngica

Nos últimos anos as infecções causadas por fungos tem sido a maior causa de doenças e mortes, principalmente devido a AIDS, ao uso de drogas imunossupressoras em transplantes e de corticosteróides por longos períodos, de quimioterápicos contra o câncer, e até mesmo ao uso indiscriminado de antibióticos. Os fármacos antifúngicos utilizados para a pele são pouco absorvidos. Para se obter uma maior absorção deve-se aumentar a lipofilicidade desses fármacos. Hai et al. sintetizaram ésteres derivados do fluconazol para aumentar a potencialidade dos antifúngicos, aumentando a lipofilicidade. Derivados do fluconazol foram avaliados in vitro contra Cryptococcus neoformans, Candida albicans, e Aspergillus niger e os mais ativos foram os que apresentaram uma função éster (39) com MIC de 12-14 mg/mL e triéster fosfato do álcool graxo (40) com MIC de 12-31 mg/mL. Derivados com uma porção foram menos ativos (41) com MIC de 551-1999 mg/mL (Figura 17).19


Figura 17.
Derivados do fluconazol 39-41 com atividade fungicida

7. Outros

Estudos recentes também apresentaram derivados da sacarose com ação inseticida como é o caso do palmitato da sacarose (42), que foi eficiente com relação à praga da mosca-branca20 e o octanoato da sacarose (43) efetivo, em baixas concentrações, contra algumas pragas como a Cacopsylla pyricola da pêra (80-160 ppm), a Myzusnicotianae sp. do tabaco (1200-2400 ppm) e a Tetranychus urticae da maçã (400 ppm) (Figura 18).21


Figura 18.
Ésteres graxos da sacarose 42 e 43 com ação inseticida

Alguns produtos naturais como os tetra- e trissacarídeos triclorina-A (44) e triclorina-F (45) apresentaram atividade antimicrobiana, citotóxica e herbicida (Figura 19).22


Figura 19.
Triclorina-A (44) e triclorina-F (45)

Diversos glicoesfingolipídeos são encontrados na minhoca Pheretima hilgendorfi. Em um estudo realizado por Hada et al. as substâncias 49 e 50 (Figura 20) foram sintetizadas como precursores dos glicoesfingolipídeos 46 e 47 respectivamente, assim como 48 e 51 também foram sintetizados para esclarecerem suas funções biológicas como substâncias imunomodulatórias. Os glicoesfingolipídeos 46 e 47 contendo fosfocolina na concentração de 6,25 µM induziram a produção de IL-8 aumentando em 38 e 45 ng/mL, respectivamente. O IL-8 é um potente recrutador de neutrófilos quando processos inflamatórios são identificados. Portanto, 46 e 47 conferem proteção contra infecções bacterianas, fúngicas, além de reforçarem a atividade bactericida das células fagocitárias (Figura 20).23


Figura 20.
Estrutura dos glicoesfingolípideos sintetizados 46-51


Sandbhor et al. prepararam uma série de iminoalditóis como análogos de galactofuranoses. As atividades destas substâncias foram investigadas frente à galactosidases e glicosidases. O composto 52 (mistura de diastereoisômeros) apresentou melhor resultado como inibidor da b-galactosidase do fígado bovino, IC50 = 2,74 mM (81% a 100 mM), e ativador da a-galactosidase do grão-de-café, AC50 = 47 mM (62% a 100 mM) (Figura 21).24


Figura 21.
Estrutura do iminoalditol 52

Pode-se concluir com base no presente relato, que os carboidratos e seus derivados têm cada vez mais importância na química medicinal, destacando a grande variedade de atividade biológica, além de serem compostos com baixa toxicidade. Em vários casos pode-se observar que cadeias alquílicas presentes nos carboidratos melhoram a atividade com o aumento da lipofilicidade e aparentemente facilitam o transporte celular. A expectativa é de que os esforços dedicados à exploração das propriedades biológicas/farmacológicas dessa classe de substâncias culminem com a introdução no mercado de novos fármacos derivados de carboidratos.

Agradecimentos

À CAPES, FAPERJ e FAPESP pelas bolsas concedidas e pelo apoio financeiro a pesquisa.

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