Dipirona: usar ou não usar?

 

Introdução

A dipirona é um analgésico e antipirético do grupo das pirazolonas (figura 1) disponível no mercado mundial há oitenta anos, sendo comercializado em mais de 100 países, entre eles Alemanha, Itália, França, Holanda, Finlândia, Espanha, Argentina e México. Surgido na Alemanha em 1884, é o analgésico e antipirético de venda livre mais utilizado no Brasil sendo introduzido em 1922, pelo laboratório Hoeschst AG, com nome de marca Novalgina R .

Figura 1:

 

Em 1932, estabeleceu-se, pela primeira vez, a relação entre o uso da aminopirina (outro derivado da família das pirazolonas) e a agranulocitose. O primeiro caso de agranulocitose, possivelmente relacionado a dipirona, ocorreu em 1935 despertando interesse e preocupação de autoridades, principalmente americanas. Dessa forma, a aminopirina, a partir de 1937, passou a ser vendida apenas “sob prescrição médica”, e a dipirona por ser da mesma família e pelo parentesco com essa droga teve sua segurança abalada 1 .

 

Dipirona induz Agranulocitose: verdade ou não

Diversos trabalhos, acerca da relação entre a aminopirina (mesma família da dipirona) e agranulocitose, foram realizados a partir de meados do século XX. Em 1952, Discombe 2 realizou um estudo retrospectivo agregando dados provenientes de três trabalhos também retrospectivos e uma comunicação pessoal (1951). Tal estudo detectou um altíssimo índice de agranulocitose, provavelmente relacionado à exposição a aminopirina. No entanto, houve erros metodológicos nesse estudo, os quais pelos métodos bioestatísticos atuais são inaceitáveis. Tais evidências culminaram com a retirada desse fármaco do mercado.

Em 1964, foi publicado o trabalho importante para o questionamento da segurança da dipirona, especialmente nos Estados Unidos. O trabalho, de autoria de Huguley 3 , utilizou a mesma base de dados do estudo Discombe, acrescentando apenas resultados de mais três investigadores. Os resultados não foram muito diferentes do estudo Discombe, sendo os valores relacionando dipirona com agranulocitose igualmente altos: uma incidência de agranulocitose de 0,79% (1 caso a cada 127 exposições). No entanto, um grande erro do autor nesse estudo foi considerar que a aminopirina e a dipirona eram similares, apesar de serem fármacos quimicamente distintos. Deixa-nos uma dúvida e uma pergunta: Como um país tão desenvolvido cientificamente como os EUA tenham se deixado envolver por tal estudo com tantas falhas estatísticas.

Um fato que comprova o erro dos números propostos por Huguley está relacionado a níveis de agranulocitose extremamente baixos em diversas partes do mundo ainda que o número de pessoas em uso de dipirona seja muito elevado. Se relacionássemos às taxas de agranulocitose induzidas pela dipirona proposta por Huguley o número de casos da doença seria enormemente mais alto.

O Estudo de Boston 4 colocou um ponto final nas especulações sem base científica aceitável, pois se tratou de um estudo com uma metodologia e tamanho consideráveis. Envolveu mais de 40 pesquisadores, e nada menos que 300 hospitais e 22,2 milhões de pessoas, em 7 países: Alemanha, Itália, Hungria, Espanha, Israel, Bulgária, Suécia acompanhadas por um período de quatro anos. O estudo detectou apenas 100 casos de agranulocitose e as maiores incidências de agranulocitose, universalmente reduzidas, não coincidiram com um maior consumo da dipirona . Desse estudo vieram conclusões como a de que a agranulocitose e a anemia aplástica poderiam ser causadas por muitos medicamentos, assim como agentes químicos e pesticidas, e que com todas as causas consideradas, a incidência global de agranulocitose seria de seis por milhão de habitantes, ou seja, extremamente baixa. Outra conclusão foi que o excesso de risco de agranulocitose atribuível a dipirona é, quando muito, 1,1 caso por milhão de pessoas expostas, que tenham tomado o fármaco durante o período de sete dias antes do início da doença.

Outros trabalhos, agora comparando diferentes analgésicos, foram realizados, a fim de avaliarem o risco de cada um em relação ao outro. Um importante trabalho de Andrade et al. (1998), revisando estudos de quatro analgésicos: dipirona, aspirina, diclofenaco e acetaminofeno com base em quatro aspectos de reações adversas: agranulocitose, anemia aplástica, anafilaxia e hemorragia digestiva, calcularam o excesso de mortalidade de cada um deles, o que resultou nos dados que se seguem. Acetaminofeno: 20 por 100 milhões; dipirona: 25 por 100 milhões; aspirina: 185 por 100 milhões; diclofenaco: 592 por 100 milhões 5 .

Em 1998, foi publicado um relatório pela Organização Mundial de Saúde (OMS) 6 contendo uma avaliação comparativa acerca do risco/benefício do uso de analgésicos como a dipirona, a indometacina, o ácido acetilsalicílico, o diclofenaco, o acetaminofeno, a propilfenazona e o naproxeno. Nesse relatório foi demonstrado que o risco absoluto de mortalidade associada à dipirona parece ser substancialmente menor comparado ao risco associado aos anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) em geral. Os parâmetros avaliados foram agranulocitose, anemia aplástica e hemorragia digestiva. Ao final do estudo, quando foi considerado o somatório das complicações, a expectativa de mortes/milhão de usuários foi consideravelmente menor com o uso da dipirona (dipirona-0,20; acetaminofeno-0,25; aspirina-2,03; diclofenaco-5,92; naproxeno-6,48; indometacina-11,7) . Recentemente, Hollington e col. (2005) 7 analisaram a incidência de discrasias sanguíneas e agranulocitose em 7993 pacientes dos quais 5270 receberam dipirona no pós operatório. Apesar de nenhum caso de agranulocitose ter sido detectado, 44 apresentaram discrasias sanguíneas sendo 4 atribuídas à dipirona.

Frente aos resultados dos diferentes estudos citados podemos refletir acerca da dipirona e com um olhar mais crítico avaliar se realmente há relação dessa droga com risco de agranulocitose.

 

Extrapolação dos números de agranulocitose, caso valores propostos por Huguley fossem reais:

De acordo com os números propostos pelo Huguley, s e fossem reais tais números, na Alemanha Ocidental, em 1973, com um consumo de 180 toneladas/ano de dipirona numa dosagem de 1 g/dia por 14 dias de exposição, cerca de 12.860.000 indivíduos teriam experimentado risco. Logo 102.000 pacientes desenvolveriam agranulocitose. Com uma mortalidade esperada de 50%, à época, cerca de 51.000 morreriam com o uso de dipirona 1 . Dessa forma, a dipirona seria responsável por 7% de todas as mortes/ano daquele país, colocando-se como terceira causa de morte!!! Tais números poderiam ser aplicados em outros países que também utilizam a dipirona, e da mesma forma o número de casos de agranulocitose seria igualmente alto, mostrando claramente que esses números não poderiam ser reais, provavelmente por estarem baseados em premissas estatísticas falsas.

É válido ressaltar que a dipirona é o principal analgésico da terapêutica brasileira, e por isso tem uma grande população exposta. Caso levássemos em consideração os números propostos por Huguley, teríamos no Brasil taxas de agranulocitose assombrosas, com mais de 100.000 pacientes desenvolvendo tal patologia!!! E como sabemos, o desenvolvimento da agranulocitose não está em taxas tão altas quanto estaria caso os números propostos por Huguley fossem reais.

Dipirona no Brasil

Como analgésico mais utilizado no Brasil, este medicamento é prescrito largamente nas emergências e consultas ambulatoriais, além de ter mais de 80% de suas vendas sem a prescrição médica. Existem no país 125 produtos a base de dipirona, sendo 71 em associação com outras substâncias 1 (Gazeta Mercantil,22/05/2001).

Em estudo retrospectivo realizado no Brasil e publicado em 1993, Hamerschlak 8 revisou 19.384 pacientes hematológicos, de setembro de 1981 à março de 1990, sendo detectados apenas 5 casos de agranulocitose. Isto é, um caso de agranulocitose para cada 3.878 casos hematológicos, o que extrapolado para a população geral, daria uma incidência de 0,44 a 0,82 por milhão de habitantes/ano. Dadas as baixíssimas incidências de agranulocitose, o autor não pode estabelecer quaisquer correlação com possíveis agentes indutores. Tal fato culminou com a elaboração do Latin America Aplastic Anemia and Agranulocytosis Associated with Therapeutic Intervention Network - o LATIN STUDY 9 - que, por envolver uma ampla população das cinco regiões brasileiras, estudou um número mais expressivo de casos dessas patologias (anemia aplástica e agranulocitose). Os resultados desse estudo foram os seguintes: a incidência de agranulocitose foi estimada em 0,5 casos/milhão de habitantes/ano, já a incidência de anemia aplástica foi de 2,7 casos/milhão de habitantes/ano, ou seja, essas duas patologias são muito raras no Brasil.

No Brasil, não há dúvidas sobre a eficácia da Dipirona como analgésico e antitérmico. Até o momento, a dipirona vem sendo muito utilizada pela população sem que tenham sido relatados grandes riscos ou reações adversas, as quais justificassem não apenas a retirada do mercado como também a mudança do status de venda sem prescrição da dipirona. Assim, há um entendimento de que a mudança de regulamentação da dipirona, sem a devida comprovação de alta incidência de risco, incorreria em aspectos negativos para a população, que perderia uma boa opção de analgésico e antitérmico, cujo preço está entre os mais baratos do mercado.

De volta à pergunta inicial: Dipirona; usar ou não?

A retirada da dipirona do mercado em diversos países não seria apenas uma questão comercial e não científica? Será que não é apenas do interesse de alguns laboratórios que tal medicamento seja retirado do mercado? Frente a essas dúvidas, cabe a cada um refletir e se posicionar quanto o uso da dipirona. E então, responder à pergunta inicial: Dipirona, usar ou não usar? prescrever ou não prescrever?

Referências Bibliográficas:

•  Fórum de debates da dipirona. Disponível em: http://www.dol.inf.br/Html/Forum?RelatorioDipirona.Htm >. Acesso em 25 out.2005

•  Discombe, G. Agranulocytosis caused by aminopyrine. British Medical Journal p.1270-1273. June 14, 1952

•  Huguley, C.M. Jr. Agranulocytosis induced by Dipirone, a Hazardous antipyretic and analgesic. JAMA v.189, n. 12, p.938-941, 1964.

•  International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (The Boston Study)- Risks of Agranulocytosis and Aplastic Anemia. JAMA, 256:1749-1757, 1986

•  Andrade, S. E; Martinez ,C; Walker , A.M. Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. J. Clin. Epydemiol. V.51, n.12, p. 1357-1365,1998.

•  CIOMS Working Group IV- Geneva, 1998- Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety Signals apud Forum de debate da dipirona.Disponível em: http://www.dol.inf.br/Html/Forum?RelatorioDipirona.Htm > . Acesso em: 25 out.2005.

•  Hollington, I. ; Haas,M.; Stachon, A .; Zenz, M.; Meier, C. Dipyrone and the risk evaluation of serious blood dyscrasias and agranulocitosis in postoperative pain treatment: A case-control study. In: Congress of International Association Study of Pain, 293-P270, 2005. Sydnei, Austrália

•  Hamerschlak, N.; Montezuma, M.P.V.T.; Bacal, N.; Szterling, L.N.; Rosenfeld, L.G.; Guerra, C.C.C. Restrospective prevalence and incidence of drug induced agranulocytosis in the city of S. Paulo- Brazil. Rev. Paul. Med. V.111, p 294-298, 1993.

•  Hamerschlak, N; Maluf, E; Pasquini, R et al. Incidence of aplastic anemia and agranulocytosis in Latin America: the LATIN study. Sao Paulo Med. J , v.123, n.3, p.101-104, May 2005.